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抑制mTORC1信號(hào)的腫瘤治療新策略,Ausbian胎牛血清助力科研

更新時(shí)間:2023-08-16  |  點(diǎn)擊率:457

隨著細(xì)胞學(xué)的發(fā)展,許多分子機(jī)制被研究人員發(fā)掘。細(xì)胞學(xué)發(fā)展離不開(kāi)細(xì)胞培養(yǎng)體系的建立,胎牛血清是細(xì)胞培養(yǎng)中,經(jīng)典的營(yíng)養(yǎng)成分來(lái)源。Ausbian進(jìn)口胎牛血清,內(nèi)毒素含量低,≤3EU/ml,全程冷鏈運(yùn)輸。

 

10 - 11易位酶TET2是一種DNA雙加氧酶,通過(guò)催化5-甲基胞嘧啶(5mC)轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶(5hmC),再轉(zhuǎn)化為5-甲?;奏ず?span>5-羧基胞嘧啶(5caC)來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。然后5caC通過(guò)胸腺嘧啶DNA糖基化酶的作用去甲基化為胞嘧啶。除了在去甲基化過(guò)程中作為中間體外,現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明5hmC本身是一種表觀遺傳標(biāo)記,對(duì)各種生物學(xué)和病理過(guò)程都十分重要,可用于評(píng)估患者對(duì)抗pd -1/PD-L1免疫治療的療效。

 

值得注意的是,5hmC水平在不同類(lèi)型的腫瘤中顯著降低,并與腫瘤細(xì)胞增殖呈負(fù)相關(guān)。作為一種表觀遺傳修飾因子,TET2在細(xì)胞命運(yùn)決定、細(xì)胞分化和腫瘤發(fā)育中起著重要作用。此外,TET2還通過(guò)誘導(dǎo)mRNA氧化參與mRNA穩(wěn)定性調(diào)控。這些發(fā)現(xiàn)提示TET2在生理和病理過(guò)程中的多種功能。

 

TET2是一種腫瘤抑制因子,TET2的功能喪失突變經(jīng)常發(fā)生在造血惡性腫瘤中。有趣的是,一部分沒(méi)有TET2突變的急性髓系白血病和膠質(zhì)瘤患者具有異檸檬酸脫氫酶12 (IDH1/2)突變,其產(chǎn)生d -2-羥基戊二酸以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制TET2活性。除了突變外,TET2活性在多種腫瘤中也通過(guò)不同的機(jī)制受到顯著抑制。一致地,TET2活性的恢復(fù)阻斷了異常的自我更新和白血病的進(jìn)展,進(jìn)一步支持了TET2在抑制腫瘤發(fā)展中的重要作用。

 

哺乳動(dòng)物mTOR蛋白是一種進(jìn)化上保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,通過(guò)協(xié)調(diào)多種環(huán)境輸入(如生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)),作為代謝信號(hào)和細(xì)胞生長(zhǎng)控制的中心樞紐。哺乳動(dòng)物mTORC1的激活包括溶酶體易位和溶酶體活化兩個(gè)步驟,這兩個(gè)步驟分別主要受氨基酸和TSC-Rheb軸的調(diào)控。能量、氧氣、生長(zhǎng)因子或胰島素主要通過(guò)TSC-Rheb軸激活mTORC1,而溶酶體易位,主要由氨基酸通過(guò)操縱氨基酸傳感器,與mTORC1上游調(diào)節(jié)因子之間的相互作用而觸發(fā)。mTORC1通過(guò)不同的機(jī)制感知細(xì)胞質(zhì)和溶酶體內(nèi)的氨基酸。胞漿精氨酸、亮氨酸或蛋氨酸可以破壞其傳感器與GATOR2GATOR1之間的聯(lián)系,從而促進(jìn)mTORC1通過(guò)Rag二聚體易位到溶酶體,而谷氨酰胺則以Rag不依賴(lài)的方式促進(jìn)mTORC1溶酶體易位。SLC38A9,溶酶體氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體,是精氨酸介導(dǎo)的mTORC1激活所必需的,它通過(guò)與rag - regulatory - v- atpase復(fù)合物協(xié)同作用。此外,氨基酸饑餓可能會(huì)損害Rheb GTPase30誘導(dǎo)的mTORC1活性,這突出了氨基酸與mTORC1激活的相關(guān)性。

 

近日,發(fā)表在《Cell Discovery》上,文章標(biāo)題為:“TET2 is required to suppress mTORC1 signaling through urea cycle with therapeutic potential",報(bào)道了TET2通過(guò)mRNA氧化通過(guò)尿素循環(huán)調(diào)節(jié)細(xì)胞精氨酸濃度,抑制mTORC1信號(hào)傳導(dǎo),從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。此外,TET2缺乏使腫瘤對(duì)mTORC1抑制劑敏感。

 


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